Come preannunciato durante il 2° Family Meeting di AISNAF, Susan Hayflick e i suoi collaboratori hanno appena dato alle stampe un nuovo lavoro su PKAN. La ricerca, pubblicata sulla rivista specializzata Embo Molecular Medicine, rappresenta un ulteriore passo avanti nella comprensione dei meccanismi alla base del deficit di PANK2 e nell’individuazione di un potenziale approccio terapeutico.

Andiamo con ordine. La novità che Hayflick e il suo gruppo hanno portato alla luce è l’individuazione di sottili ma importanti alterazioni nell’area cerebrale maggiormente colpita da PKAN, ossia il globus pallidus (GP). Questa scoperta è stata fatta grazie a un’analisi dettagliata di un modello animale, il topo Pank2-knock-out (KO), che era stato generato dalla stessa Hayflick una quindicina di anni fa, ma che inizialmente non sembrava riprodurre fedelmente la malattia dei pazienti PKAN. Queste nuove analisi, focalizzate sul GP, hanno invece permesso di scoprire diverse alterazioni che potrebbero rappresentare la firma molecolare di questa forma di NBIA. In particolare si sono osservate una riduzione significativa di due enzimi coinvolti nella sintesi di coenzima A (CoA), Ppcs e Coasy, la variazione dell’omeostasi del ferro, con accumuli dello stesso e riduzione di geni e proteine coinvolti nella sua regolazione (per esempio, il recettore della transferrina e l’aconitasi mitocondriale), e la modificazione del metabolismo mitocondriale. Procedendo nel loro studio, i ricercatori hanno anche evidenziato una malregolazione delle vie di sintesi e utilizzo della dopamina, un neurotrasmettitore che potrebbe svolgere un ruolo chiave nelle distonie e nei parkinsonismi tipici di PKAN.

Tutte queste variazioni sono state ricondotte a un’alterata disponibilità di CoA e i ricercatori hanno cercato di spiegare come attraverso una serie di reazioni metaboliche a cascata, una piccola modificazione primaria possa ripercuotersi su una pletora di sistemi e portare allo sviluppo della malattia.

L’aver trovato modificazioni molecolari e metaboliche specifiche del deficit di PANK2 ha indotto gli scienziati a spingersi un po’ più in là, testando la capacità di un precursore del CoA, la 4’-fosfopanteteina (4’-PP), di normalizzare i difetti osservati. I risultati non si sono fatti attendere: dopo somministrazione orale, 4’-PP non viene degradata nell’intestino, oltrepassa le membrane cellulari e arriva intatta al cervello, dove è riuscita a migliorare il difetto primario di CoA e a correggere tutte le perturbazioni secondarie (alterazioni di ferro e dopamina, e difetti mitocondriali).