La dott.ssa Burbulla si propone di studiare i meccanismi alla base di MPAN utilizzando cellule derivate dai pazienti per modellizzare la malattia. A questo scopo, il suo laboratorio utilizzerà cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) che possono essere trasformate in qualsiasi tipo di cellula, derivate da cellule della pelle di pazienti MPAN, per generare neuroni dopaminergici che sono notoriamente colpiti nel cervello dei pazienti con MPAN. I neuroni dopaminergici producono il neurotrasmettitore dopamina, un messaggero chimico coinvolto, tra le altre cose, nella regolazione dei movimenti del corpo, della memoria, dell’attenzione e dell’apprendimento.

Lena Burbulla ed il suo team intendono inoltre studiare come la perdita di funzionalità della proteina C19orf12 influisca sulla salute dei mitocondri dei neuroni dei pazienti MPAN. I mitocondri sono le “centrali energetiche della cellula” e producono circa il 90% dell’energia di cui le cellule hanno bisogno per sopravvivere. Quando i mitocondri sono danneggiati, le conseguenze per la cellula possono essere catastrofiche, innescando una serie di eventi tossici che alla fine portano alla morte neuronale. Poiché la proteina C19orf12 è notoriamente associata ai mitocondri, la sua perdita di funzionalità potrebbe colpire i mitocondri e avere effetti di vasta portata sulla salute e sulla resilienza delle cellule.

Inoltre, i ricercatori indagheranno anche eventuali cambiamenti nell’elaborazione della dopamina nei neuroni MPAN, nonché su una proteina chiamata alfa-sinucleina, che si accumula in modo patologico nel cervello dei pazienti MPAN provocando l’aggregazione delle proteine e inibendo la normale funzionalità neuronale.

Il modello di neuroni dopaminergici ottenuto dalle cellule iPSC consentirà ai ricercatori di comprendere meglio il ruolo della proteina C19orf12 e, soprattutto, l’effetto della mancata espressione o non funzionalità della proteina sulle cellule cerebrali.

Lo scopo del progetto del dott. Bharadwaj è quello di studiare il ruolo delle proteine prodotte dal gene C19orf12 utilizzando come modelli in vivo moscerini della frutta geneticamente modificati per non esprimere i geni CG3740 e CG11671, gli omologhi del gene C19orf12 dell’uomo. I risultati preliminari ottenuti dal dott. Bharadwaj e da studi precedenti condotti da altri gruppi di ricerca hanno dimostrato che i moscerini con i geni silenziati hanno una vita più breve, deficit di movimento e perdita di neuroni cerebrali e della retina. Ciò suggerisce che i moscerini della frutta possono essere un modello estremamente efficace per lo studio delle patologie NBIA.

Le ricerche del team del dott. Bharadwaj mostrano inoltre che la proteina C19orf12 è localizzata su un sito di contatto di membrana, e che potrebbe essere coinvolta nella comunicazione tra organelli, cioè subunità specializzate all’interno della cellula, come il reticolo endoplasmatico e le particelle di lipidi (grassi). Il reticolo endoplasmatico ha il compito di produrre le proteine all’interno delle cellule, ed è coinvolto anche nella formazione e nell’immagazzinamento dei lipidi. L’obiettivo ultimo del team è proprio quello di studiare come la proteina C19orf12 sia coinvolta nel metabolismo lipidico, cioè nel processo di produzione e degradazione dei grassi all’interno delle cellule, e nella funzionalità dei mitocondri nel cervello e in altri organi.

Nel complesso, i risultati derivanti dal progetto del Dott. Bharadwaj potrebbero far progredire in maniera significativa le conoscenze dei meccanismi di base di MPAN, e aprire la strada allo sviluppo di potenziali terapie, non solo per MPAN ma anche per altre forme di NBIA.