03 Nov Frontiere terapeutiche nelle NBIA
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Frontiere terapeutiche nelle NBIA
Nel campo della ricerca clinica sulle patologie neurodegenerative appare sempre più evidente che le tradizionali terapie farmacologiche possono alleviare solo limitatamente i sintomi della malattia, senza alcun effetto sulla sua progressione.
Per questo, la ricerca sta indirizzando i suoi sforzi verso approcci terapeutici innovativi detti disease-modifying, ossia finalizzati a modificare il decorso della malattia, e non solo a trattarne i sintomi.
Anche per le Neurodegenerazioni da Accumulo Cerebrale di Ferro (NBIA) le uniche terapie attualmente a disposizione sono sintomatiche. Alcuni gruppi di ricerca stanno però lavorando allo sviluppo di strategie disease-modifying.
L’accumulo di ferro nel cervello è uno dei segni caratteristici di tutte le NBIA, sebbene l’origine e l’effetto di questi accumuli non sia ancora compreso.
Uno dei primi approcci testati per le NBIA è stato quello delle terapie chelanti del ferro, cioè farmaci in grado di “ripulire” il ferro depositato nel tessuto cerebrale. Il farmaco chelante più utilizzato per le NBIA è il deferiprone, che grazie alle sue caratteristiche chimiche è in grado di attraversare la barriera cerebrale e raggiungere il cervello. La ricerca in questo campo è stata condotta principalmente su pazienti con PKAN. Risultati incoraggianti sono emersi da uno studio guidato da Thomas Klopstock e Susan Hayflick.
Altre ricerche, a vari livelli di sviluppo, sull’utilizzo di farmaci chelanti del ferro sono in corso anche per altre NBIA, in particolare BPAN, MPAN, PLAN, neuroferritinopatia, e aceruloplasminemia.
Un altro farmaco, l’artesunato, che appartiene alla famiglia di farmaci utilizzati per la cura della malaria, si sta dimostrando efficace nel ridurre l’accumulo di ferro, anche se ad oggi i risultati preliminari ottenuti sono relativi solamente a studi su modelli in vitro di PLAN e BPAN.
Altre strategie disease-modifying in via di sviluppo sono basate sui meccanismi specifici e sono quindi diverse a seconda della patologia in esame. Questi approcci specifici, suddivisi per patologia, sono illustrati in tabella.
In generale, gli approcci allo studio sono numerosi e prendono in esame molteplici meccanismi d’azione, in particolare nel caso di PKAN.
| Patologia | Sostanza | Meccanismo di azione | Stadio di sviluppo | Principali risultati ottenuti |
|---|---|---|---|---|
| PKAN | Coenzima A | Integrazione diretta | Sviluppo preclinico in vitro e in vivo | Aumento della vitalità e della funzionalità dei neuroni, ripristino della funzionalità mitocondriale |
| Pantotenato | Ripristino meccanismo fisiologico dell’enzima PANK2 | Sviluppo preclinico in vitro e in vivo | Alte dosi di pantotenato possono avere potenziali benefici su pazienti PKAN con attività residua di PANK2 | |
| Fosmetpantotenato | Meccanismo alternativo a PANK2 | Trial clinico fase III (Retrophin, RE-024) | Trial clinico interrotto per mancanza di risultati positivi | |
| 4’-fosfopanteteina | Trial clinico fase II (OHSU, CoA-Z) | Trial in fase di reclutamento pazienti; risultati incoraggianti ottenuti da studi su modello animale di topo | ||
| Pantetina | Trial clinico fase II | possibile ritardo nel peggioramento della funzionalità motoria | ||
| S-acetil-4’-fosfopanteteina | Sviluppo preclinico in vitro e in vivo | miglioramento fenotipo PKAN | ||
| Pantazine | Attivazione isoenzima PANK | Sviluppo preclinico in vitro e in vivo | Miglioramento condizioni in modello animale di topo con Pantazina PZ-2891 | |
| VTAC1-9 | - | Sviluppo solo annunciato; nessun risultato attualmente disponibile | ||
| Virus Adeno Associato (AAV) | Terapia genica | - | Sviluppo solo annunciato; nessun risultato attualmente disponibile | |
| PLAN | Acidi grassi polinsaturi (D-PUFAs) | Inibizione perossidazione lipidica | Trial clinico fase II/III | Miglioramento condizioni in studi in vivo in modello animale |
| Desipramina | Riduzione accumulo ceramide | Trial clinico fase IV | Miglioramento condizioni in studi in vivo in modello animale | |
| Virus Adeno Associato (AAV) | Terapia genica | Sviluppo preclinico in vivo | Miglioramento condizioni in studi in vivo in modello animale | |
| BPAN | Rapamicina | Attivazione meccanismo autofagia | Sviluppo preclinico in vivo | Riduzione stress reticolo endoplasmatico e morte neuronale, ripristino autofagia |
| TUDCA | Inibizione stress reticolo endoplasmatico | Sviluppo preclinico in vivo | Riduzione stress reticolo endoplasmatico, ma nessun effetto dimostrato su apoptosi neuronale | |
| Aceruloplasminemia | Ceruloplasmina | Terapia enzimatica sostitutiva | Sviluppo preclinico in vivo | Miglioramento attività motoria e attività cerebrale della ferrossidasi |
In definitiva, sembra che la frontiera degli approcci terapeutici per le NBIA stia progressivamente arricchendosi di nuove e diverse strategie. Va detto, tuttavia, che la loro applicazione in clinica richiederà ancora tempo e sforzi ingenti. Numerose sfide dovranno infatti essere vinte, prima fra tutte la comprensione dei meccanismi alla base delle diverse patologie e la funzione di ciascuno dei geni coinvolti. A tal fine, lo sviluppo di modelli preclinici che riflettano le reali caratteristiche biochimiche e cliniche di ogni NBIA, rappresenta uno dei passaggi determinanti non ancora pianamente realizzati.