Frontiere terapeutiche nelle NBIA
Nel campo della ricerca clinica sulle patologie neurodegenerative appare sempre più evidente che le tradizionali terapie farmacologiche possono alleviare solo limitatamente i sintomi della malattia, senza alcun effetto sulla sua progressione. Per questo, la ricerca sta indirizzando i suoi sforzi verso approcci terapeutici innovativi detti disease-modifying, ossia finalizzati a modificare il decorso della malattia, e non solo a trattarne i sintomi.
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Terapeutiche Farmacologiche nelle NBIA

Frontiere terapeutiche nelle NBIA

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Frontiere terapeutiche nelle NBIA

Nel campo della ricerca clinica sulle patologie neurodegenerative appare sempre più evidente che le tradizionali terapie farmacologiche possono alleviare solo limitatamente i sintomi della malattia, senza alcun effetto sulla sua progressione.

Per questo, la ricerca sta indirizzando i suoi sforzi verso approcci terapeutici innovativi detti disease-modifying, ossia finalizzati a modificare il decorso della malattia, e non solo a trattarne i sintomi.

Anche per le Neurodegenerazioni da Accumulo Cerebrale di Ferro (NBIA) le uniche terapie attualmente a disposizione sono sintomatiche. Alcuni gruppi di ricerca stanno però lavorando allo sviluppo di strategie disease-modifying.

L’accumulo di ferro nel cervello è uno dei segni caratteristici di tutte le NBIA, sebbene l’origine e l’effetto di questi accumuli non sia ancora compreso.

Uno dei primi approcci testati per le NBIA è stato quello delle terapie chelanti del ferro, cioè farmaci in grado di “ripulire” il ferro depositato nel tessuto cerebrale. Il farmaco chelante più utilizzato per le NBIA è il deferiprone, che grazie alle sue caratteristiche chimiche è in grado di attraversare la barriera cerebrale e raggiungere il cervello. La ricerca in questo campo è stata condotta principalmente su pazienti con PKAN. Risultati incoraggianti sono emersi da uno studio guidato da Thomas Klopstock e Susan Hayflick.

Altre ricerche, a vari livelli di sviluppo, sull’utilizzo di farmaci chelanti del ferro sono in corso anche per altre NBIA, in particolare BPAN, MPAN, PLAN, neuroferritinopatia, e aceruloplasminemia.

Un altro farmaco, l’artesunato, che appartiene alla famiglia di farmaci utilizzati per la cura della malaria, si sta dimostrando efficace nel ridurre l’accumulo di ferro, anche se ad oggi i risultati preliminari ottenuti sono relativi solamente a studi su modelli in vitro di PLAN e BPAN.

Altre strategie disease-modifying in via di sviluppo sono basate sui meccanismi specifici e sono quindi diverse a seconda della patologia in esame. Questi approcci specifici, suddivisi per patologia, sono illustrati in tabella.

In generale, gli approcci allo studio sono numerosi e prendono in esame molteplici meccanismi d’azione, in particolare nel caso di PKAN.

PatologiaSostanzaMeccanismo di azioneStadio di sviluppoPrincipali risultati ottenuti
PKANCoenzima AIntegrazione direttaSviluppo preclinico in vitro e in vivoAumento della vitalità e della funzionalità dei neuroni, ripristino della funzionalità mitocondriale
PantotenatoRipristino meccanismo fisiologico dell’enzima PANK2Sviluppo preclinico in vitro e in vivoAlte dosi di pantotenato possono avere potenziali benefici su pazienti PKAN con attività residua di PANK2
FosmetpantotenatoMeccanismo alternativo a PANK2Trial clinico fase III (Retrophin, RE-024)Trial clinico interrotto per mancanza di risultati positivi
4’-fosfopanteteinaTrial clinico fase II (OHSU, CoA-Z)Trial in fase di reclutamento pazienti; risultati incoraggianti ottenuti da studi su modello animale di topo
PantetinaTrial clinico fase IIpossibile ritardo nel peggioramento della funzionalità motoria
S-acetil-4’-fosfopanteteinaSviluppo preclinico in vitro e in vivomiglioramento fenotipo PKAN
PantazineAttivazione isoenzima PANKSviluppo preclinico in vitro e in vivoMiglioramento condizioni in modello animale di topo con Pantazina PZ-2891
VTAC1-9-Sviluppo solo annunciato; nessun risultato attualmente disponibile
Virus Adeno Associato (AAV)Terapia genica-Sviluppo solo annunciato; nessun risultato attualmente disponibile
PLANAcidi grassi polinsaturi (D-PUFAs)Inibizione perossidazione lipidicaTrial clinico fase II/IIIMiglioramento condizioni in studi in vivo in modello animale
DesipraminaRiduzione accumulo ceramideTrial clinico fase IVMiglioramento condizioni in studi in vivo in modello animale
Virus Adeno Associato (AAV)Terapia genicaSviluppo preclinico in vivoMiglioramento condizioni in studi in vivo in modello animale
BPANRapamicinaAttivazione meccanismo autofagiaSviluppo preclinico in vivoRiduzione stress reticolo endoplasmatico e morte neuronale, ripristino autofagia
TUDCAInibizione stress reticolo endoplasmaticoSviluppo preclinico in vivoRiduzione stress reticolo endoplasmatico, ma nessun effetto dimostrato su apoptosi neuronale
AceruloplasminemiaCeruloplasminaTerapia enzimatica sostitutivaSviluppo preclinico in vivoMiglioramento attività motoria e attività cerebrale della ferrossidasi

In definitiva, sembra che la frontiera degli approcci terapeutici per le NBIA stia progressivamente arricchendosi di nuove e diverse strategie. Va detto, tuttavia, che la loro applicazione in clinica richiederà ancora tempo e sforzi ingenti. Numerose sfide dovranno infatti essere vinte, prima fra tutte la comprensione dei meccanismi alla base delle diverse patologie e la funzione di ciascuno dei geni coinvolti. A tal fine, lo sviluppo di modelli preclinici che riflettano le reali caratteristiche biochimiche e cliniche di ogni NBIA, rappresenta uno dei passaggi determinanti non ancora pianamente realizzati.