Il 2021 delle NBIA in pillole

PKAN, BPAN, MPAN, ma anche Distrofia Neuroassonale. Su queste forme di NBIA si è concentrato l’impegno di Aisnaf nel 2021 e sono numerose le attività in corso di cui si attendono i risultati nel nuovo anno.

Il 2021 è stato per AISNAF un anno impegnativo ma anche, e soprattutto, molto produttivo anche grazie all’ormai consolidata collaborazione con altre associazioni internazionali, in particolare NBIADA negli Stati Uniti e HoBa in Germania.

Nonostante l’incertezza e le complicazioni legate alla pandemia Covid-19, numerose sono state le iniziative intraprese congiuntamente sul fronte della ricerca scientifica.

È quindi utile ripercorrere i passi avanti realizzati, per ripartire nel 2022 con rinnovata determinazione. E le ragioni per essere motivati a continuare ad impegnarsi nel sostegno della ricerca sulle malattie NBIA sono molteplici, prima fra tutte quella di dare una speranza concreta alle famiglie.

Cominciamo da PKAN. La ricerca su questa forma, la più nota, di NBIA ha fatto nel 2021 passi significativi. AISNAF, insieme a HoBa e NBIADA, ha finanziato con $ 115.000 un progetto coordinato dal Dott. Choukri Ben Mamoun, professore e ricercatore presso la prestigiosa Yale University. Lo studio mira a individuare nuove strategie farmacologiche per PKAN. All’inizio dell’anno, Ben Mamoun era stato già premiato per le sue ricerche che avevano individuato la capacità di alcune molecole antifungine di intervenire nel metabolismo della vitamina B5 e riattivare i meccanismi compromessi dalla mutazione del gene Pank2, responsabile appunto della malattia PKAN. Il finanziamento concesso dalle tre associazioni permetterà adesso a Ben Mamoun di proseguire le sue ricerche, verificare i risultati in sistemi più complessi e, auspicabilmente, procedere verso la sperimentazione clinica.

Nel frattempo, presso l’Oregon Health & Science University, il team della Dott.ssa Susan Hayflick ha proseguito il progetto di terapia genica, finanziato da AISNAF sempre in collaborazione con NBIADA e HoBa. Il lavoro ha subito pesanti rallentamenti a causa delle restrizioni nell’accesso ai laboratori imposte per contenere la pandemia. Tuttavia, i risultati preliminari sono incoraggianti e per il 2022 si vanno delineando sviluppi interessanti di cui sarà data, naturalmente, tempestiva notizia.

È opportuno menzionare anche gli altri due studi clinici su PKAN coordinati da Susan Hayflick. Il primo, una sperimentazione di fase II iniziata alla fine del 2019, indaga gli effetti di un composto a base di 4-fosfopanteteina, il CoA-Z, che aveva dato risultati incoraggianti nel modello pre-clinico. Ad oggi, sono stati arruolati 77 partecipanti in USA e Canada, e sono stati raccolti più di 500 campioni di sangue, che verranno ora analizzati. Il secondo, NBIAready, è invece uno studio osservazionale che raccoglie dati e informazioni direttamente da pazienti PKAN, PLAN e BPAN, per studiare la storia naturale di queste malattie. I partecipanti allo studio hanno accesso ad un database, ed ogni sei mesi possono aggiornare i loro dati clinici. Queste informazioni saranno fondamentali anche per identificare misure efficaci da utilizzare in futuri trial clinici.

Infine, proprio in questi giorni si è chiusa l’indagine condotta dall’azienda CoA Therapeutics in collaborazione diverse associazioni di pazienti, tra le quali AISNAF. Si è trattato di un sondaggio per raccogliere le impressioni, necessità ed esperienze di pazienti e famiglie PKAN. Più di 15 pazienti PKAN italiani hanno risposto all’indagine. Queste risposte insieme a quelle arrivate da altri Paesi sia in Europa che negli USA, saranno ora elaborate e i risultati saranno resi noti nei primi mesi del 2022. Per CoA Therapeutics, questo lavoro è fondamentale per definire le aspettative dei pazienti e per valutare sulla base di quest’ultime la potenziale efficacia di una terapia farmacologica che l’azienda sta sviluppando. La terapia prevede la somministrazione di una molecola che è in grado di aumentare il livello di Coenzima A nel cervello. Gli studi preclinici ne hanno dimostrato l’efficacia nel migliorare la capacità di movimento e la sopravvivenza nei modelli sperimentali. Al momento, è in corso uno studio clinico di fase I per valutarne la sicurezza in volontari sani. Lo studio di fase II su pazienti PKAN potrebbe partire nel 2022.

Anche sul fronte BPAN, nel 2021 si è registrato grande fermento. Nei primi mesi dell’anno, infatti, sono arrivati i risultati del progetto della dott.ssa Lena Burbulla, che era partito nel 2019 con € 65.000 messi a disposizione da AISNAF, HoBa e NBIA. La dott.ssa Burbulla è riuscita a generare neuroni partendo da cellule di derma di pazienti, e li ha utilizzati per investigare i meccanismi della malattia. Il lavoro ha evidenziato che, nei neuroni BPAN, i lisosomi non funzionano correttamente e non sono quindi in grado di svolgere il loro compito fondamentale di smaltimento dei rifiuti cellulari, incluse le proteine che legano il ferro. Questo difetto potrebbe spiegare, almeno parzialmente, l’accumulo patologico di ferro osservato nei pazienti. La Dott.ssa Burbulla è riuscita inoltre a sviluppare altri, più sofisticati, modelli di malattia, i mini-brain, ossia strutture tridimensionali simili ad un piccolo – ma, va detto, molto più semplice – cervello umano. Le analisi condotte sui mini-brain hanno confermato le alterazioni patologiche osservate nei neuroni, come la diminuzione degli enzimi lisosomiali e l’accumulo di neuromelanina. In questi modelli, l’utilizzo precoce di molecole antiossidanti sembra indurre una parziale normalizzazione dei difetti nelle prime fasi della malattia.

A metà anno, AISNAF – insieme ad altre associazioni pazienti internazionali, ha avviato un’analisi dello scenario scientifico, clinico e terapeutico per BPAN allo scopo di raccogliere tutte le informazioni relative alla patologia e far emergere bisogni disattesi, criticità e lacune, su cui concentrare gli sforzi in futuro. L’obiettivo di questa iniziativa è mettere a punto un piano strategico della ricerca coinvolgendo tutti i portatori d’interesse. La prima fase del lavoro sta riguardando una revisione approfondita della letteratura scientifica. A questa faranno seguito diverse interviste con ricercatori esperti. Infine, il lavoro si concluderà con un incontro di ricercatori, medici, e famiglie durante il quale sarà presentato lo scenario BPAN e saranno individuate priorità e opportunità per il futuro.

Per quanto riguarda MPAN, è stata lanciata da poco una nuova iniziativa di finanziamento della ricerca alla quale saranno invitati a partecipare alcuni ricercatori selezionati sulla base delle specifiche competenze e aree d’interesse. In questi giorni sono in corso i primi contatti con i ricercatori mentre il bando sarà lanciato ufficialmente all’inizio del 2022, e si concluderà a maggio 2022 con l’annuncio del progetto vincitore. L’obiettivo del bando e del finanziamento che ne conseguirà è quello di sostenere uno studio sulla proteina coinvolta nella malattia per definirne le funzioni, ad oggi ancora ignote.

Infine, nell’anno che sta per concludersi, AISNAF ha dato il suo contributo anche alla ricerca sulla Distrofia Neuroassonale, sostenendo uno studio clinico promosso dall’ Istituto Neurologico Besta, che è volto a verificare l’efficacia e tollerabilità di una terapia con calcio pantotenato nei pazienti. I primi risultati dello studio, iniziato da poco, si attendono per la seconda metà del 2022.

In definitiva, possiamo salutare il 2021 con la soddisfazione di aver fatto tutto ciò che è stato possibile per far avanzare la ricerca sulle NBIA, e avendo messo in cantiere iniziative i cui frutti potranno essere, auspicabilmente, colti nell’anno che sta per iniziare. In questo cammino verso la cura, restiamo consapevoli di avere ancora tanta strada da fare, ma non demordiamo dal nostro obiettivo sostenuti dalla rete delle famiglie, dei medici, dei ricercatori, dei donatori e dei nostri partner internazionali. Una rete solidale che cresce e si rafforza nel tempo, alimentando di speranza   ogni passo avanti che facciamo.