Highlights del nono Simposio Internazionale sulle Neurodegenerazioni da Accumulo di Ferro

Novità e impressioni raccolte da Roberta Scalise e Serena Bertoldi

La storica e affascinante città di Istanbul (Turchia) ha ospitato lo scorso ottobre il 9° Simposio Internazionale sulle Neurodegenerazioni da Accumulo di Ferro (NBIA), che ha registrato un’adesione record di 142 partecipanti provenienti da 15 Paesi, tra cui molti clinici e scienziati nuovi nel panorama scientifico delle NBIA. L’evento ha riunito esponenti della comunità medico-scientifica e dei pazienti per coltivare collaborazioni e condividere nuove conoscenze e idee sui possibili trattamenti le patologie NBIA. Le sessioni hanno riguardato gli ultimi sviluppi e le ricerche in corso a livello molecolare, biochimico e metabolico.

Il Comitato Scientifico del simposio comprendeva clinici e ricercatori di fama internazionale, tra i quali Thomas Klopstock (Ludwig-Maximilians University, Monaco di Baviera), Susan Hayflick (Oregon Health & Science University, Portland), Valeria Tiranti (Fondazione Istituto Neurologico C. Besta, Milano), Manju Kurian (University College London, Londra) e Susanne Schneider (Ludwig-Maximilians University, Monaco di Baviera), insieme a partner laici rappresentanti dei pazienti: Fatemeh Mollet, Presidente di NBIA Svizzera, e Patricia Wood, Direttore della ricerca della NBIA Disorders Association americana. Il Comitato di organizzazione locale, presieduto da Zuhal Yapıcı (Università di Istanbul, Istanbul) ha lavorato fianco a fianco del comitato scientifico per definire una ricca agenda di interventi.

Come sempre, le organizzazioni dei pazienti hanno aderito in maniera significativa, e per AISNAF hanno partecipato Roberta Scalise e Serena Bertoldi, che hanno avuto la possibilità di ascoltare le principali novità emerse durante il convegno e di discutere personalmente con clinici, ricercatori e rappresentanti delle associazioni pazienti.

Per la prima volta il simposio NBIA è iniziato con un pomeriggio di sessioni cliniche che hanno attirato anche molti medici turchi, durante il quale sono stati trattati argomenti relativi agli strumenti di diagnosi e trattamento per le NBIA.

Il programma giornaliero del simposio ha visto interventi di ricercatori con lunga esperienza nel campo delle NBIA, che hanno fornito importanti aggiornamenti sulle ricerche in corso, e di giovani ricercatori che hanno contribuito allo scambio di idee grazie al loro punto di vista spesso nuovo e originale.

Le sessioni scientifiche si sono concentrate non solo sulle forme più comuni di NBIA, ma hanno toccato anche patologie ultra-rare come l’aceruloplasminemia e la Sindrome di Kufor-Rakeb.

Anche in questa edizione del Simposio, si è rilevata un’ampia presenza dei ricercatori italiani, che dimostrano ancora una volta la rilevanza del nostro Paese nel panorama internazionale sulla ricerca NBIA.

Il simposio si è aperto con una sessione generale sulle patologie NBIA, in cui il Prof. Adrian Danek ha ripercorso la storia della ricerca e delle principali scoperte nel campo, mentre il Dr. Thomas Klopstock ha ribadito l’importanza del registro TIRCON per studiare e comprendere la storia naturale di varie forme di NBIA.

La sessione dedicata a PLAN/INAD è stata incentrata sui progressi nel campo della terapia genica per questa patologia. La dott.ssa Manju Kurian, in un intervento preregistrato, ha raccontato il lavoro preliminare che sta portando avanti per prepararsi alla sperimentazione di un approccio terapia genica per PLAN, focalizzato sullo studio di storia naturale della malattia e sulla definizione degli outcome terapeutici più significativi. Nel suo intervento, il dott. Ahad Rahim (University College London, Londra) ha illustrato i promettenti risultati ottenuti nello sviluppo di una terapia genica per INAD, che erano già stati presentati anche al precedente simposio NBIA. Il suo gruppo di ricerca è infatti riuscito a inserire il gene PLA2G6 in un vettore virale adeno-associato, che è stato somministrato a topi geneticamente modificati per esprimere la patologia PLAN. La terapia ha permesso di ridurre la neurodegenerazione e migliorare la funzione locomotoria e la sopravvivenza degli animali.

La sessione dedicata a PKAN si è aperta con un intervento della dott.ssa Ody Sibon (University Medical Center Groningen, Groningen), che ha illustrato gli step dello studio che stanno portando il suo gruppo di ricerca a sviluppare e testare delle molecole in grado di bypassare le fasi compromesse dalla malattia nel meccanismo di biosintesi del Coenzima A (CoA). La dott.ssa Sonia Levi (Università Vita-Salute San Raffaele, Milano) ha mostrato i risultati ottenuti dagli esperimenti cellulari condotti utilizzando astrociti, cellule del sistema nervoso, ottenute da cellule staminali di pazienti PKAN. Questi risultati sottolineano il ruolo cruciale dei mitocondri nell’omeostasi del ferro e il loro coinvolgimento nella patogenesi dei disturbi da carenza di CoA, evidenziando anche che i potenziali target terapeutici per i disturbi NBIA potrebbero indirizzarsi verso la modulazione del metabolismo del ferro mitocondriale. Nel suo intervento, la dott.ssa Giovanna Zorzi (Fondazione Istituto Neurologico C. Besta, Milano) ha ripercorso le opzioni chirurgiche per pazienti adulti e pediatrici PKAN, focalizzandosi in particolare sulla Stimolazione Cerebrale Profonda e sugli innovativi risultati raggiunti dall’Istituto Besta. Ha chiuso la sessione il Prof. Choukri Ben Mamoun (Yale University, New Haven), che ha identificato una nuova classi dei composti in grado di attivare, in un modello animale di topo, il gene PANK3, un enzima chiave nella biosintesi di CoA. Tali molecole potrebbero rappresentare un significativo progresso nell’identificazione di un potenziale trattamento per PKAN.

Per BPAN, è emersa l’importanza di investigare il ruolo della proteina WiPi4 e WiPi3 nei meccanismi legati all’autofagia e all’omeostasi del ferro, come presentato dalla dott.ssa Tassula Proikas-Cezanne (Eberhard Karls University Tübingen, Tübingen).

La dott.ssa Petek Ballar Kırmızıbayrak (Ege University, Bornova) ha mostrato i risultati di uno studio condotto con lo scopo di valutare l’impatto di numerosi composti bioattivi sull’omeostasi del ferro, sui marcatori dell’autofagia e sulla risposta allo stress ossidativo delle proteine, utilizzando fibroblasti derivati da pazienti BPAN. Confrontando i valori dei fibroblasti BPAN con quelli relativi ai controlli sani, sono stati osservati livelli di ferro totale significativamente più elevati, così come modificazioni nelle proteine che intervengono nei meccanismi dell’autofagia, e nelle proteine citoprotettive legate allo stress ossidativo, accompagnati da una marcata riduzione dei livelli di ferritina. Sono stati identificati diversi composti che hanno portato ad una significativa diminuzione dei livelli di ferro e hanno influenzato positivamente anche i valori di ferritina, contribuendo a migliorare l’omeostasi del ferro nelle cellule e dimostrandosi potenziali candidati terapeutici nel trattamento di BPAN. Attraverso un collegamento da remoto, il dott. Apostolos Papandreou (University College London, Londra) ha chiuso la sessione mostrando i dati relativi al suo studio traslazionale, che hanno portato all’identificazione di 5 glicosidi cardiaci, molecole farmacologiche utilizzate per il trattamento di problemi cardiologici, in grado di correggere il meccanismo difettoso di formazione degli autofagosomi e ripristinare i profili di espressione genica specifici per BPAN.

All’aceruloplasminemia, una rarissima forma di NBIA causata da mutazioni nel gene che codifica per la ceruloplasmina (una proteina coinvolta nel meccanismo dell’omeostasi del ferro), è stata dedicata una sessione tutta italiana, con interventi da parte del dott. Massimo Alessio (IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano), del dott. Andrea Caricasole (Kedrion S.p.A., Lucca), e della dott.ssa Nicole Ziliotto (Università di Pisa, Pisa). Dai loro interventi è emerso come la ceruloplasmina può essere ottenuta dall’ottimizzazione del processo industriale di frazionamento del plasma e, opportunamente purificata, può essere efficacemente utilizzata come agente terapeutico, come dimostrano i risultati degli studi in vivo in modello di topo di Massimo Alessio.

La seconda giornata del simposio si è aperta con una sessione dedicata alla Sindrome di Kufor-Rakeb e alla Neurodegenerazione Associata alla Idrossilasi degli Acidi Grassi (FAHN), durante la quale la dott.ssa Arzu Karabay (Istanbul Technical University, Istanbul) ha illustrato i principali meccanismi cellulari legati all’accumulo di ferro, e la dott.ssa Sunita Venkateswaran (Children’s Hospital, London Health Sciences Centre, Western University, Canada) ha presentato uno studio collaborativo in attivazione che include studi di biologia strutturale del gene FA2H e la validazione di modelli cellulari e animali in vista di un possibile approccio di terapia genica.

Una lunga sessione è stata poi dedicata a MPAN, durante la quale è emerso come la ricerca appare ancora concentrata a identificare la funzione primaria della proteina C19orf12, tuttora in parte sconosciuta ma probabilmente associata all’accumulo di ferro. Anche l’autofagia sembra giocare un ruolo importante nei meccanismi patologici di MPAN, e quindi potrebbe essere un target terapeutico da investigare ulteriormente.

Nel suo intervento la dott.ssa Arcangela Iuso (Helmholtz Zentrum München, Monaco di Baviera) ha messo in luce anche il coinvolgimento del metabolismo lipidico nella patogenesi di MPAN, in quanto i fibroblasti derivati dai pazienti MPAN hanno mostrato un’attivazione difettosa dell’autofagia e, quando differenziati in adipociti, hanno mostrato un accumulo anomalo di gocce lipidiche. Anche il dott. Rajnish Bharadwaj (University of Rochester Medical center, Rochester) ha studiato il ruolo del gene C19orf12 nell’omeostasi lipidica, grazie anche ad un finanziamento di AISNAF, di cui sono disponibili maggiori approfondimenti a questo link https://www.aisnaf.org/finanziati-due-progetti-di-ricerca-su-mpan/. Gli ultimi due interventi su MPAN, tenuti dalle due ricercatrici polacche dell’Institute of Psychiatry and Neurology di Varsavia Iwona Kurkowska-Jastrzębska e Marta Skowronska hanno confermato come la ricerca su MPAN, ma anche sulle altre patologie NBIA, debba ancora indirizzarsi verso l’individuazione di biomarkers per monitorare l’evoluzione della malattia e l’efficacia di potenziali terapie, così come verso la validazione di scale di valutazione da utilizzare in clinica.

Anche l’ultima sessione del convegno, dedicata a CoPAN, è stata guidata da ricercatori italiani e incentrata principalmente sull’analisi dei risultati preclinici ottenuti dai modelli animali disponibili, in particolare modelli di topo, come illustrato dal dott. Ivano Di Meo (Fondazione Istituto Neurologico C. Besta, Milano), e il modello di Zebrafish del dott. Dario Finazzi (Università di Brescia, Brescia). Il gruppo della dott.ssa Valeria Tiranti ha recentemente identificato cinque nuovi individui portatori di mutazione nel gene COASY, responsabile di CoPAN. Quattro di questi pazienti presentavano sintomi atipici, di solito non associati alla malattia, come sordità, disturbi del linguaggio e dello spettro autistico, atrofia cerebrale e microcefalia, ed epilessia. Questi risultati non solo estendono il fenotipo clinico associato alle varianti COASY, ma indicano anche un continuum tra CoPAN e l’ipoplasia pontocerebellare di tipo 12 (PCH12), caratterizzata da una completa perdita di funzione di COASY, esordio prenatale che porta spesso a morte perinatale, ipoplasia del cervelletto e del ponte, microcefalia e epilessia, ma non mostra accumulo di ferro.

Dalla discussione sono emersi gli aspetti chiave, trasversali a tutte le patologie NBIA, che devono secondo i presenti essere al centro della roadmap strategica per il futuro:

• decifrare i meccanismi biologici alla base delle patologie NBIA, in modo da aprire la strada a nuovi potenziali approcci terapeutici;
• esplorare il potenziale della terapia genica, farmacologica e cellulare nel trattamento delle varie forme di NBIA;
• sviluppare scale di valutazione adeguate per ogni sottotipo di NBIA, che possano poi essere utilizzate come outcome measures negli studi clinici;
• disegnare e programmare studi clinici per valutare le nuove opzioni terapeutiche in fase di ricerca.

Il programma completo del convegno, insieme agli abstract delle presentazioni orali e poster, è disponibile nel seguente documento: