Panoramica della ricerca su BPAN
Negli ultimi anni la ricerca su BPAN ha subito uno slancio promettente, come dimostrato dal significativo numero di articoli scientifici pubblicati sull’argomento solo tra il 2020 e il 2021 (13 articoli secondo il database medico-scientifico Scopus). La patologia che è causata da mutazioni nel gene WDR45, è stata inoltre oggetto di diversi finanziamenti, che sono di seguito brevemente riassunti.
Aisnaf, progetti malati rari, mutazioni nel gene WDR45, BPAN, Dr. Mario Mauthe, Dr. Hong Zhang, difetti dei mitocondri, Dr. Yung-Ah Seo, terapia per BPAN, Prof. Robin Ketteler, Dr. Lena Burbulla,
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Panoramica della ricerca su BPAN

il ruolo dell’autofagia nei processi di degenerazione da accumulo di ferro

Negli ultimi anni la ricerca su BPAN ha subito uno slancio promettente, come dimostrato dal significativo numero di articoli scientifici pubblicati sull’argomento solo tra il 2020 e il 2021 (13 articoli secondo il database medico-scientifico Scopus). La patologia che è causata da mutazioni nel gene WDR45, è stata inoltre oggetto di diversi finanziamenti, che sono di seguito brevemente riassunti.

 

Il gruppo del Dr. Hong Zhang, ricercatore dell’Accademia Cinese delle Scienze di Pechino e Professore in visita presso la Massachussets Medical School, ha condotto una ricerca sul difetto genetico correlato alla patologia, e su una sua possibile terapia.

Il lavoro del Dr. Zhang è stato supportato dall’Orphan Disease Center dell’Università della Pennsylvania, attraverso un’iniziativa chiamata Million Dollar Bike Ride, una corsa in bicicletta a scopo benefico (https://www.nbiadisorders.org/news-events/406-bpan-research-zhang).

Il Dr. Zhang e i suoi collaboratori si sono concentrati sull’autofagia, il processo con cui le cellule rimuovono alcuni loro componenti, come proteine e altro materiale inutilizzato. L’autofagia è un meccanismo fondamentale che permette l’approvvigionamento di energia per la cellula e, allo stesso tempo, l’eliminazione di scarti potenzialmente dannosi. I ricercatori guidati da Zhang hanno scoperto nel modello animale, che in BPAN il processo di autofagia è compromesso. Nelle cellule sane, l’autofagosoma, una piccola sacca che contiene il materiale di scarto prodotto dalle cellule, si fonde con il lisosoma, ed i rifiuti cellulari vengono scomposti e riciclati. Nelle cellule prive della proteina WDR45, gli autofagosomi non riescono a fondersi con i lisosomi, e perciò il processo di autofagia non riesce a completarsi. I ricercatori hanno scoperto il modo di “aggirare” il punto in cui si verifica l’interruzione del processo, aprendo la strada ad un possibile trattamento terapeutico. I risultati di questo lavoro, per ora realizzato solo nei modelli di laboratorio, sono stati pubblicati a febbraio 2021 sulla rivista Current Biology

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960982221001469?via%3Dihub).

 

Lo studio condotto dal Dr. Mario Mauthe dell’Università di Groningen (Paesi Bassi), e finanziato nel 2018 dall’Associazione americana NBIADA (https://www.nbiadisorders.org/news-events/408-bpan-research-mauthe), si è spinto oltre nella comprensione dei difetti associati al gene WDR45. I primi risultati ottenuti dal team di. Mauthe sembrano, infatti, indicare che mutazioni di WDR45 causano difetti dei mitocondri, le centraline energetiche delle cellule, analogamente a quanto già osservato per altre malattie NBIA.

 

Anche il lavoro del Dr. Yung-Ah Seo, Professore Associato alla Michigan University, è focalizzato sullo studio della correlazione tra mutazioni del gene WDR45 e i danni cellulari derivanti dall’accumulo di ferro. La ricerca è stata finanziata dall’Associazione americana NBIADA (https://www.nbiadisorders.org/news-events/407-bpan-research-seo), e ha portato il team di Seo a generare con successo un modello cellulare neuronale di BPAN in cui il gene WDR45 è silenziato.

Oltre ai difetti di autofagia già noti, la mancata espressione del gene provoca modificazioni dei meccanismi cellulari legati alla regolazione del ferro, che possono essere ricondotti all’accumulo di ferro osservato nei pazienti BPAN, e scatena la produzione di molecole di ossigeno instabili e altamente reattive, che possono causare stress ossidativo e amplificare i danni cellulari, contribuendo al processo neurodegenerativo.

Il team è ora alla ricerca di molecole che possano ridurre i livelli di ferro nel modello cellulare.

 

Nuove speranze per lo sviluppo di una terapia per BPAN arrivano dal lavoro del team del Prof. Robin Ketteler, dello University College di Londra, in collaborazione con la Dr. Manju Kurian ed il Dr. Apostolos Papandreou. Anche questo progetto è stato in parte finanziato attraverso la Million Dollar Bike Ride dall’Orphan Disease Center dell’Università della Pennsylvania (https://www.nbiadisorders.org/news-events/409-bpan-research-ketteler).

Gli studiosi hanno effettuato lo screening di numerose molecole e identificato diversi farmaci a potenziale azione terapeutica. Si tratta di composti che potrebbero ripristinare la normale autofagia cellulare. Alcuni di questi farmaci hanno già ricevuto l’approvazione per l’uso in altre malattie da parte dell’FDA, l’Agenzia Americana che si occupa della regolamentazione dei prodotti farmaceutici.

I ricercatori vogliono ora verificare che queste molecole funzionino anche nell’ambiente più complesso del cervello umano, sviluppando modelli cellulari tridimensionali, i cosiddetti organoidi.

 

Ai progetti sopra descritti, va infine aggiunto quello condotto dalla Dr. Lena Burbulla e finanziato da Aisnaf insieme a NBIADA e HoBa. Di quest’ultimo, ormai in scadenza, si attendono a breve i risultati che saranno oggetto di una prossima news.

Ai progetti sopra descritti, va infine aggiunto quello condotto dalla Dr. Lena Burbulla e finanziato da Aisnaf insieme a NBIADA e HoBa. Di quest’ultimo, ormai in scadenza, si attendono a breve i risultati che saranno oggetto di una prossima news.