In un nuovo studio pubblicato su Embo Molecular Journal, Ody Sibon e collaboratori dell’Università di Groeningen, in Olanda, hanno aggiunto un altro tassello alla comprensione dei meccanismi molecolari di due forme di NBIA – PKAN e CoPAN – e le hanno collegate ad altre due malattie rare, la neurodegenerazione associata alla proteina MECR (MePAN), e il deficit di piruvato deidrogenasi (PDH-E2).

Ma cosa accomuna queste quattro malattie neurodegenerative? Seppur derivanti da diversi difetti genetici ed enzimatici, esse hanno caratteristiche simili: un danno selettivo a una regione del cervello definita globus pallidus, una disfunzione motoria progressiva e una grave distonia. Ciò ha suggerito ai ricercatori che esse potessero condividere un meccanismo patogenetico comune: usando come modelli di studio mosche e cellule umane, lo hanno individuato.

Il trait d’union è rappresentato dall’attivazione della proteina mitocondriale trasportatrice dei gruppi acile, mtACP, e dall’effetto di quest’ultima sull’enzima piruvato deidrogenasi (PDH). Nel dettaglio, il Coenzima A fornisce 4’-fosfopanteteina (4’-PP), indispensabile per l’attivazione di mtACP, che a sua volta favorisce l’attività di PDH. Ma se la sintesi di CoA è alterata a causa di mutazioni nei geni PANK2 e COASY, mtACP non può essere attivata e a sua volta non consente a PDH di funzionare in modo adeguato, come in un effetto domino. Per MePAN e deficit di piruvato deidrogenasi difetti in punti più a valle della via CoA-mtACP-PDH producono alterazioni fenotipiche simili, anche se non identiche a PKAN e CoPAN.

A dimostrazione che PDH sia un target comune per migliorare difetti dell’asse CoA-mtACP-PDH, Sibon ha provato che stimolando geneticamente o farmacologicamente PDH si possono migliorare i sintomi dovuti a deficit di CoA. I risultati di questo studio, insieme al recente lavoro del gruppo di Susan Hayflick (leggi la news), supportano scientificamente la possibilità di utilizzare 4’-PP per il trattamento dei pazienti affetti da PKAN. Un’attivazione farmacologica di PDH associata a un chelante del ferro potrebbe essere invece benefica per i malati CoPAN. Tra gli attivatori di PDH proposti nello studio, dicloroacetato e un inibitore di SIRT4.